వార్తలు

ఆంకాలజీ పరిశోధనలో, ప్రోగ్రెషన్-ఫ్రీ సర్వైవల్ (PFS) మరియు డిసీజ్-ఫ్రీ సర్వైవల్ (DFS) వంటి సమ్మేళన ఫలిత చర్యలు, మొత్తం మనుగడ (OS) యొక్క సాంప్రదాయ ఎండ్ పాయింట్‌లను ఎక్కువగా భర్తీ చేస్తున్నాయి మరియు US ఫుడ్ అండ్ డ్రగ్ అడ్మినిస్ట్రేషన్ (FDA) మరియు యూరోపియన్ మెడిసిన్స్ ఏజెన్సీ (EMA) ద్వారా ఔషధ ఆమోదం కోసం కీలకమైన ట్రయల్ ఆధారంగా మారాయి. ఈ చర్యలు క్లినికల్ ట్రయల్ సామర్థ్యాన్ని మెరుగుపరుస్తాయి మరియు బహుళ సంఘటనలను (ఉదా., కణితి పెరుగుదల, కొత్త వ్యాధి, మరణం మొదలైనవి) ఒకే టైమ్-టు-ఈవెంట్ ఎండ్ పాయింట్‌గా కలపడం ద్వారా ఖర్చులను తగ్గిస్తాయి, కానీ అవి సమస్యలను కూడా సృష్టిస్తాయి.

యాంటీట్యూమర్ క్లినికల్ ట్రయల్స్ యొక్క ఎండ్ పాయింట్స్‌లో మార్పులు

1970లలో, క్యాన్సర్ ఔషధాలను ఆమోదించేటప్పుడు FDA ఆబ్జెక్టివ్ రెస్పాన్స్ రేట్ (ORR)ను ఉపయోగించింది. 1980ల వరకు ఆంకాలజీ డ్రగ్స్ అడ్వైజరీ కమిటీ (ODAC) మరియు FDA మనుగడ, జీవన నాణ్యత, శారీరక పనితీరు మరియు కణితి సంబంధిత లక్షణాలలో మెరుగుదలలు ORR సహసంబంధాలకు అనుగుణంగా లేవని గుర్తించలేదు. ఆంకాలజీ క్లినికల్ ట్రయల్స్‌లో, ప్రత్యక్ష క్లినికల్ ప్రయోజనాన్ని కొలవడానికి OS మెరుగైన క్లినికల్ ఎండ్ పాయింట్. అయినప్పటికీ, క్యాన్సర్ ఔషధాల వేగవంతమైన ఆమోదాన్ని పరిగణనలోకి తీసుకున్నప్పుడు ORR ఒక సాధారణ ప్రత్యామ్నాయ క్లినికల్ ఎండ్ పాయింట్‌గా మిగిలిపోయింది. వక్రీభవన కణితులు ఉన్న రోగులలో సింగిల్-ఆర్మ్ ట్రయల్స్‌లో, ORR ప్రత్యేకంగా ప్రాథమిక క్లినికల్ ఎండ్ పాయింట్‌గా కూడా పరిగణించబడుతుంది.

1990 మరియు 1999 మధ్య, FDA-ఆమోదించిన క్యాన్సర్ ఔషధ పరీక్షలలో 30 శాతం OSను ప్రాథమిక క్లినికల్ ఎండ్ పాయింట్‌గా ఉపయోగించాయి. లక్ష్య చికిత్సలు అభివృద్ధి చెందినందున, క్యాన్సర్ నిరోధక మందులను అంచనా వేయడానికి ఉపయోగించే ప్రాథమిక క్లినికల్ ఎండ్ పాయింట్‌లు కూడా మారాయి. 2006 మరియు 2011 మధ్య, ఆ సంఖ్య 14.5 శాతానికి తగ్గింది. OSను ప్రాథమిక ఎండ్ పాయింట్‌గా కలిగి ఉన్న క్లినికల్ ట్రయల్స్ సంఖ్య తగ్గినందున, PFS మరియు DFS వంటి మిశ్రమ ఎండ్ పాయింట్‌ల వాడకం తరచుగా మారింది. నిధులు మరియు సమయ పరిమితులు ఈ మార్పును నడిపిస్తున్నాయి, ఎందుకంటే OSకి PFS మరియు DFS కంటే ఎక్కువ ట్రయల్స్ మరియు ఎక్కువ మంది రోగులు అవసరం. 2010 మరియు 2020 మధ్య, ఆంకాలజీలో 42% యాదృచ్ఛిక నియంత్రిత ట్రయల్స్ (RCTS) PFSను ప్రాథమిక ఎండ్ పాయింట్‌గా కలిగి ఉన్నాయి. 2008 మరియు 2012 మధ్య FDA ఆమోదించిన యాంటీ-ట్యూమర్ ఔషధాలలో 67% ప్రత్యామ్నాయ ఎండ్ పాయింట్‌లపై ఆధారపడి ఉన్నాయి, వీటిలో 31% PFS లేదా DFSపై ఆధారపడి ఉన్నాయి. FDA ఇప్పుడు DFS మరియు PFS యొక్క క్లినికల్ ప్రయోజనాలను గుర్తించింది మరియు నియంత్రణ ఆమోదం కోరుకునే ట్రయల్స్‌లో వాటిని ప్రాథమిక ఎండ్ పాయింట్‌లుగా ఉపయోగించడానికి అనుమతిస్తుంది. తీవ్రమైన లేదా ప్రాణాంతక వ్యాధులకు ఔషధాల ఆమోదాన్ని వేగవంతం చేయడానికి PFS మరియు ఇతర ప్రత్యామ్నాయ ఎండ్ పాయింట్‌లను ఉపయోగించవచ్చని FDA ప్రకటించింది.

కొత్త చికిత్సలు అభివృద్ధి చేయబడినప్పుడు మాత్రమే కాకుండా, ఇమేజింగ్ మరియు ప్రయోగశాల పరీక్షా పద్ధతులు మెరుగుపడినప్పుడు కూడా ఎండ్‌పాయింట్‌లు అభివృద్ధి చెందుతాయి. ప్రపంచ ఆరోగ్య సంస్థ (WHO) ప్రమాణాలను సాలిడ్ ట్యూమర్‌లలో సమర్థత అంచనా కోసం RECIST ప్రమాణాలతో (RECIST) భర్తీ చేయడం ద్వారా ఇది రుజువు అవుతుంది. వైద్యులు కణితుల గురించి మరింత తెలుసుకున్నప్పుడు, ఒకప్పుడు స్థిరంగా ఉన్న రోగులు భవిష్యత్తులో మైక్రోమెటాస్టేజ్‌లను కలిగి ఉన్నట్లు కనుగొనవచ్చు. భవిష్యత్తులో, కొన్ని ఎండ్ పాయింట్‌లు ఇకపై వర్తించకపోవచ్చు మరియు ఔషధ ఆమోదాన్ని సురక్షితంగా వేగవంతం చేయడానికి కొత్త ఎండ్ పాయింట్‌లు ఉద్భవించవచ్చు. ఉదాహరణకు, ఇమ్యునోథెరపీ పెరుగుదల irRECIST మరియు iRECIST వంటి కొత్త మూల్యాంకన మార్గదర్శకాల అభివృద్ధికి దారితీసింది.

మిశ్రమ ముగింపు బిందువు అవలోకనం

కాంపోజిట్ ఎండ్ పాయింట్స్ క్లినికల్ అధ్యయనాలలో, ముఖ్యంగా ఆంకాలజీ మరియు కార్డియాలజీలో విస్తృతంగా ఉపయోగించబడుతున్నాయి. కాంపోజిట్ ఎండ్ పాయింట్స్ ఈవెంట్స్ సంఖ్యను పెంచడం, అవసరమైన నమూనా పరిమాణం, ఫాలో-అప్ సమయం మరియు నిధులను తగ్గించడం ద్వారా గణాంక శక్తిని మెరుగుపరుస్తాయి.
కార్డియాలజీలో విస్తృతంగా ఉపయోగించే కాంపోజిట్ ఎండ్ పాయింట్ మేజర్ అడ్వాసెస్ కార్డియోవాస్కులర్ ఈవెంట్స్ (MACE). ఆంకాలజీలో, PFS మరియు DFS తరచుగా మొత్తం మనుగడ (OS) కోసం ప్రాక్సీలుగా ఉపయోగించబడతాయి. PFS అనేది యాదృచ్ఛికీకరణ నుండి వ్యాధి పురోగతి లేదా మరణం వరకు ఉన్న సమయంగా నిర్వచించబడింది. కొత్త గాయాల ఉనికి మరియు లక్ష్య గాయాల విస్తరణతో సహా RECIST 1.1 మార్గదర్శకాల ప్రకారం ఘన కణితి పురోగతి సాధారణంగా నిర్వచించబడుతుంది. ఈవెంట్-ఫ్రీ సర్వైవల్ (EFS), DFS మరియు రిలాప్స్-ఫ్రీ సర్వైవల్ (RFS) కూడా సాధారణ కాంపోజిట్ ఎండ్ పాయింట్‌లు. EFS నియోఅడ్జువాంట్ థెరపీ యొక్క ట్రయల్స్‌లో ఉపయోగించబడుతుంది మరియు DFS సహాయక చికిత్స యొక్క క్లినికల్ అధ్యయనాలలో ఉపయోగించబడుతుంది.

సమ్మేళన అంత్య బిందువులపై వివిధ చికిత్సలలో విభిన్న ప్రభావాలు

సమ్మేళన ఫలితాలను మాత్రమే నివేదించడం వల్ల చికిత్స ప్రభావం ప్రతి భాగం సంఘటనకు వర్తిస్తుందని భావించవచ్చు, ఇది తప్పనిసరిగా నిజం కాదు. మిశ్రమ ముగింపు బిందువుల వాడకంలో ఒక ముఖ్యమైన ఊహ ఏమిటంటే, చికిత్స భాగాలను ఇదే విధంగా మారుస్తుంది. అయితే, ప్రాథమిక కణితి పెరుగుదల, మెటాస్టాసిస్ మరియు మరణాలు వంటి వేరియబుల్స్‌పై యాంటీట్యూమర్ థెరపీ యొక్క ప్రభావాలు కొన్నిసార్లు వ్యతిరేక దిశలో వెళ్తాయి. ఉదాహరణకు, అత్యంత విషపూరితమైన ఔషధం కణితి వ్యాప్తిని తగ్గించవచ్చు కానీ మరణాలను పెంచుతుంది. పునఃస్థితి/వక్రీభవన మల్టిపుల్ మైలోమా ఉన్న రోగుల బెల్లిని ట్రయల్‌లో ఇది జరిగింది, ఇక్కడ PFS మెరుగుపడింది కానీ చికిత్సకు సంబంధించిన ఇన్ఫెక్షన్ రేట్లు ఎక్కువగా ఉండటం వల్ల OS తక్కువగా ఉంది.

అదనంగా, ప్రాథమిక కణితిని కుదించడానికి కీమోథెరపీని ఉపయోగించడం వల్ల కొన్ని సందర్భాల్లో సుదూర వ్యాప్తి వేగవంతం అవుతుందని సూచించే ప్రీక్లినికల్ డేటా ఉంది ఎందుకంటే కీమోథెరపీ మెటాస్టాసిస్‌ను ప్రేరేపించే అవకాశం ఉన్న మూల కణాలను ఎంచుకుంటుంది. PFS, EFS మరియు DFS యొక్క కొన్ని నిర్వచనాల మాదిరిగానే, కాంపోజిట్ ఎండ్ పాయింట్‌లో పెద్ద సంఖ్యలో సంఘటనలు ఉన్నప్పుడు దిశాత్మక పరికల్పన నిలబడే అవకాశం లేదు. ఉదాహరణకు, అలోజెనిక్ హెమటోపోయిటిక్ స్టెమ్ సెల్ ట్రాన్స్‌ప్లాంటేషన్ థెరపీ ట్రయల్స్ తరచుగా మరణం, క్యాన్సర్ పునరావృతం మరియు గ్రాఫ్ట్-వర్సెస్-హోస్ట్ డిసీజ్ (GVHD) ను కలిగి ఉన్న కాంపోజిట్ ఎండ్ పాయింట్‌ను ఉపయోగిస్తాయి, దీనిని GVHD ఫ్రీ RFS (GRFS) అని పిలుస్తారు. GVHD సంభవాన్ని తగ్గించే చికిత్సలు క్యాన్సర్ పునరావృత రేటును పెంచవచ్చు మరియు దీనికి విరుద్ధంగా కూడా చేయవచ్చు. ఈ సందర్భంలో, చికిత్స యొక్క ప్రమాద-ప్రయోజన నిష్పత్తిని ఖచ్చితంగా కొలవడానికి GVHD మరియు పునఃస్థితి రేట్లను విడిగా విశ్లేషించాలి.

సంక్లిష్ట ఫలితాల కోసం వేర్వేరు ఈవెంట్ రేట్లను క్రమం తప్పకుండా నివేదించడం వలన ప్రతి భాగంపై చికిత్స ప్రభావాలు ఒకే దిశలో ఉన్నాయని నిర్ధారిస్తుంది; ఏదైనా "గుణాత్మక వైవిధ్యత" (అంటే, దిశాత్మకతలో తేడాలు) మిశ్రమ ముగింపు బిందువుల అసమర్థ వినియోగానికి దారితీస్తుంది.

"వివరణాత్మక సారాంశ పట్టికలను ఉపయోగించి వ్యక్తిగత ఈవెంట్ రకాల యొక్క వ్యక్తిగత విశ్లేషణ మరియు ప్రతి ఈవెంట్‌పై చికిత్స ప్రభావాన్ని అన్వేషించడానికి తగిన చోట పోటీ ప్రమాద విశ్లేషణ"ను EMA సిఫార్సు చేస్తుంది. అయితే, అనేక అధ్యయనాల గణాంక శక్తి తగినంత లేకపోవడం వల్ల, మిశ్రమ ఫలితాలలో కాంపోనెంట్ ఈవెంట్‌లలో గణనీయమైన తేడాలను కనుగొనలేకపోయాము.

మిశ్రమ ఎండ్‌పాయింట్ ఈవెంట్‌లను నివేదించడంలో పారదర్శకత లేకపోవడం

కార్డియాలజీ ట్రయల్స్‌లో, MACE కాంపోజిట్ ఎండ్ పాయింట్‌తో పాటు ప్రతి కాంపోనెంట్ ఈవెంట్ (స్ట్రోక్, మయోకార్డియల్ ఇన్ఫార్క్షన్, హాస్పిటలైజేషన్ మరియు డెత్ వంటివి) సంభవాన్ని అందించడం సాధారణ పద్ధతి. అయితే, PFS మరియు ఆంకాలజీ క్లినికల్ ట్రయల్స్‌లో ఇతర కాంపోజిట్ ఎండ్ పాయింట్‌లకు, ఈ ప్రమాణం వర్తించదు. PFSని ఎండ్‌ పాయింట్‌గా ఉపయోగించిన ఐదు అగ్ర ఆంకాలజీ జర్నల్స్‌లో ప్రచురించబడిన 10 ఇటీవలి అధ్యయనాల విశ్లేషణలో మూడు (6%) మాత్రమే మరణాలు మరియు వ్యాధి పురోగతి సంఘటనలను నివేదించాయని కనుగొంది; స్థానిక పురోగతి మరియు సుదూర మెటాస్టాసిస్ మధ్య తేడాను ఒక అధ్యయనం మాత్రమే గుర్తించింది. అదనంగా, ఒక అధ్యయనం స్థానిక మరియు సుదూర పురోగతి మధ్య తేడాను గుర్తించింది, కానీ వ్యాధి పురోగతి చెందడానికి ముందు మరణాల సంఖ్యను అందించలేదు.

కార్డియాలజీ మరియు ఆంకాలజీలో కాంపోజిట్ ఎండ్ పాయింట్‌ల కోసం రిపోర్టింగ్ ప్రమాణాలలో తేడాలకు కారణాలు అస్పష్టంగా ఉన్నాయి. PFS మరియు DFS వంటి కాంపోజిట్ ఎండ్ పాయింట్‌లు సమర్థత సూచికలు కావడం ఒక అవకాశం. MACE భద్రతా ఫలితాల నుండి ఉద్భవించింది మరియు మొదట పెర్క్యుటేనియస్ కరోనరీ జోక్యం యొక్క సమస్యల అధ్యయనంలో ఉపయోగించబడింది. భద్రతా ఫలితాలను నివేదించడానికి నియంత్రణ సంస్థలు అధిక ప్రమాణాలను కలిగి ఉన్నాయి, కాబట్టి క్లినికల్ ట్రయల్స్‌లో ప్రతికూల సంఘటనల యొక్క వివరణాత్మక డాక్యుమెంటేషన్ అవసరం ఉంది. MACE విస్తృతంగా సమర్థత యొక్క ఎండ్‌పాయింట్‌గా ఉపయోగించబడినప్పుడు, ప్రతి సంఘటన యొక్క పరిమాణాలను అందించడం సాధారణ పద్ధతిగా మారవచ్చు. విభిన్న రిపోర్టింగ్ ప్రమాణాలకు మరొక కారణం ఏమిటంటే, PFS సారూప్య సంఘటనల సమాహారంగా పరిగణించబడుతుంది, అయితే MACE విభిన్న సంఘటనల సమాహారంగా పరిగణించబడుతుంది (ఉదా., స్ట్రోక్ vs. మయోకార్డియల్ ఇన్ఫార్క్షన్). అయితే, ప్రాథమిక కణితి పెరుగుదల మరియు సుదూర మెటాస్టేసెస్ ముఖ్యంగా క్లినికల్ ప్రభావం పరంగా గణనీయంగా భిన్నంగా ఉంటాయి. ఈ వివరణలన్నీ ఊహాజనితమైనవి, కానీ స్పష్టంగా వాటిలో ఏవీ అసంపూర్ణ నివేదికను సమర్థించవు. కాంపోజిట్ ఎండ్‌పాయింట్‌లను ఉపయోగించే ఆంకాలజీ ట్రయల్స్ కోసం, ముఖ్యంగా కాంపోజిట్ ఎండ్‌పాయింట్ ప్రాథమిక ఎండ్‌పాయింట్ అయినప్పుడు లేదా నియంత్రణ ప్రయోజనాల కోసం ఉపయోగించినప్పుడు, మరియు కాంపోజిట్ ఎండ్‌పాయింట్ ద్వితీయ ఎండ్‌పాయింట్‌గా ఉన్నప్పుడు, పారదర్శక కాంపోనెంట్ ఈవెంట్ రిపోర్టింగ్ ప్రమాణంగా మారాలి.