వార్తలు

మిశ్రమ హైపర్లిపిడెమియా అనేది తక్కువ సాంద్రత కలిగిన లిపోప్రొటీన్లు (LDL) మరియు ట్రైగ్లిజరైడ్ అధికంగా ఉండే లిపోప్రొటీన్ల ప్లాస్మా స్థాయిల పెరుగుదల ద్వారా వర్గీకరించబడుతుంది, ఇది ఈ రోగి జనాభాలో అథెరోస్క్లెరోటిక్ హృదయ సంబంధ వ్యాధుల ప్రమాదాన్ని పెంచుతుంది.
ANGPTL3 లిపోప్రొటీన్ లైపేస్ మరియు ఎండోసెపియేస్‌ను నిరోధిస్తుంది, అలాగే ట్రైగ్లిజరైడ్ అధికంగా ఉండే లిపోప్రొటీన్‌లను కాలేయం తీసుకోవడాన్ని నిరోధిస్తుంది. ANGPTL3 నిష్క్రియం చేయబడిన వేరియంట్ యొక్క క్యారియర్‌లలో ట్రైగ్లిజరైడ్‌లు, LDL కొలెస్ట్రాల్, అధిక సాంద్రత కలిగిన లిపోప్రొటీన్ (HDL) కొలెస్ట్రాల్ మరియు HDL కాని కొలెస్ట్రాల్ తక్కువ స్థాయిలో ఉన్నాయి, అలాగే అథెరోస్క్లెరోటిక్ హృదయ సంబంధ వ్యాధుల ప్రమాదం తక్కువగా ఉంటుంది. జోడాసిరాన్ అనేది కాలేయంలో ANGPTL3 వ్యక్తీకరణను లక్ష్యంగా చేసుకునే ఒక చిన్న జోక్యం చేసుకునే RNA (RNAi) ఔషధం.

మిశ్రమ హైపర్లిపిడెమియా అంటే తక్కువ సాంద్రత కలిగిన లిపోప్రొటీన్ కొలెస్ట్రాల్ (LDL-C) మరియు ట్రైగ్లిజరైడ్ అధికంగా ఉండే లిపోప్రొటీన్ల స్థాయిలు పెరగడం. ట్రైగ్లిజరైడ్ అధికంగా ఉండే లిపోప్రొటీన్లు (కైలోమైక్రాన్లు, చాలా తక్కువ సాంద్రత కలిగిన లిపోప్రొటీన్లు (VLDL) మరియు అవశేష కొలెస్ట్రాల్‌తో సహా) అథెరోస్క్లెరోటిక్ వ్యాధి అభివృద్ధిలో ముఖ్యమైన పాత్ర పోషిస్తాయి. మిశ్రమ హైపర్లిపిడెమియాకు సమర్థవంతమైన చికిత్స లేదు.
బేట్స్ ట్రైగ్లిజరైడ్ (TG) స్థాయిలను తగ్గిస్తాయని అంటారు, కానీ తగ్గింపు పరిమితం. అదే సమయంలో, బేట్స్ (ఐకోసాపెంటెనోయిక్ ఎసిటిక్ యాసిడ్ మొదలైనవి) వంటి TG తగ్గించే మందులు పెరిగిన అవశేష కొలెస్ట్రాల్ స్థాయిల వల్ల కలిగే అథెరోస్క్లెరోటిక్ వ్యాధి ప్రమాదంపై గణనీయమైన ప్రభావాన్ని చూపవు. అదనంగా, ఇప్పటికే స్టాటిన్స్ తీసుకుంటున్న రోగులలో మునుపటి అధ్యయనాలు కాంబినేషన్ TG-తగ్గించే మందులు హృదయ సంబంధ సంఘటనల ప్రమాదాన్ని తగ్గించవని చూపించాయి. ఈ కారకాలు మిశ్రమ హైపర్లిపిడెమియా చికిత్సను చాలా కష్టతరం చేస్తాయి.
ANGPTL3 (యాంజియోపోయిటిన్ లాంటి ప్రోటీన్ 3) లిపోప్రొటీన్ లైపేస్, ఎండోసెపియేస్ మరియు తక్కువ-సాంద్రత కలిగిన లిపోప్రొటీన్ (LDL) రిసెప్టర్-ఆధారిత హెపాటిక్ లిపోప్రొటీన్ తీసుకోవడంను రివర్స్‌గా నిరోధించడం ద్వారా TG మరియు అధిక-సాంద్రత లేని లిపోప్రొటీన్ కొలెస్ట్రాల్ (HDL-C)తో సహా లిపిడ్‌లు మరియు లిపోప్రొటీన్ జీవక్రియను నియంత్రిస్తుంది. ANGPTL3 నిష్క్రియాత్మక వేరియంట్ పెరిగిన లిపోప్రొటీన్ లైపేస్ మరియు ఎండోసెపియేస్ కార్యకలాపాలకు దారితీస్తుందని కనుగొనబడింది, ఇది చాలా సందర్భాలలో తక్కువ ప్లాస్మా లిపోప్రొటీన్ స్థాయిలకు దారితీస్తుంది, వీటిలో ట్రైగ్లిజరైడ్-రిచ్ లిపోప్రొటీన్లు (అంటే కైలోమైక్రాన్లు, అవశేష కొలెస్ట్రాల్, VLDL, మీడియం డెన్సిటీ లిపోప్రొటీన్ [IDL]), LDL, అధిక-సాంద్రత కలిగిన లిపోప్రొటీన్ (HDL), లిపోప్రొటీన్ (a), మరియు వాటి కొలెస్ట్రాల్ భాగాలు ఉన్నాయి. ఈ వేరియంట్‌ను కలిగి ఉన్న హెటెరోజైగస్ వ్యక్తులు అథెరోస్క్లెరోటిక్ వ్యాధి ప్రమాదాన్ని దాదాపు 40% తగ్గించారు మరియు ప్రతికూల క్లినికల్ ఫినోటైప్ కనుగొనబడలేదు. ANGPTL3 కాలేయంలో వ్యక్తీకరించబడుతుంది మరియు దాని mRNA ని లక్ష్యంగా చేసుకునే జన్యు నిశ్శబ్ద చికిత్సలు, చిన్న జోక్యం చేసుకునే RNA (siRNA) మందులు అని పిలుస్తారు, ఇవి హైపర్లిపిడెమియాకు ఆశాజనకమైన హైబ్రిడ్ చికిత్స.
సెప్టెంబర్ 12, 2024న, న్యూ ఇంగ్లాండ్ జర్నల్ ఆఫ్ మెడిసిన్ (NEJM) ARCHES 2 అధ్యయనాన్ని ప్రచురించింది, ఇది siRNA ఔషధం జోడాసిరాన్ మిశ్రమ హైపర్లిపిడెమియా ఉన్న రోగులలో TG స్థాయిలను గణనీయంగా తగ్గించిందని నిర్ధారిస్తుంది [1]. ARCHES-2 అనేది డబుల్-బ్లైండ్, ప్లేసిబో-నియంత్రిత, డోస్-రేంజ్ ఎక్స్‌ప్లోరేషన్ ఫేజ్ 2b ట్రయల్. మిశ్రమ హైపర్లిపిడెమియా (ఫాస్టింగ్ TG స్థాయిలు 150-499 mg/dL, LDL-C స్థాయిలు ³70 mg/dL లేదా నాన్-HDL-C స్థాయిలు ³100 mg/dL) ఉన్న మొత్తం 204 మంది రోగులను చేర్చుకున్నారు. వారిని జోడాసిరాన్ 50 mg గ్రూప్, 100 mg గ్రూప్, 200 mg గ్రూప్ మరియు ప్లేసిబో కంట్రోల్ గ్రూప్‌గా విభజించారు. రోగులు 1 మరియు 12 వారాలలో సబ్కటానియస్ ఇంజెక్షన్లు పొందారు మరియు 36వ వారం వరకు ఫాలో-ప్రొఫిలాక్సిస్ పొందారు.
ప్రాథమిక ముగింపు స్థానం బేస్‌లైన్ నుండి వారం 24 వరకు TGలో శాతం మార్పు. 24వ వారం నాటికి, జోడాసిరాన్ సమూహంలో TG స్థాయిలు మోతాదు-ఆధారిత మార్గంలో గణనీయంగా తగ్గాయని అధ్యయనం కనుగొంది (ప్లేసిబో సమూహంతో పోలిస్తే ప్రతి మోతాదు సమూహంలో TG స్థాయిలు వరుసగా 51, 57 మరియు 63 శాతం పాయింట్లు తగ్గాయి) (అన్ని పోలికలకు P<0.001). ANGPTL3 కూడా వరుసగా 54 శాతం పాయింట్లు, 70 శాతం పాయింట్లు మరియు 74 శాతం పాయింట్లు తగ్గింది. నాన్-హెచ్‌డిఎల్-సి స్థాయిలు 29 శాతం పాయింట్లు, 29 శాతం పాయింట్లు మరియు 36 శాతం పాయింట్లు తగ్గాయి, అపోలిపోప్రొటీన్ బి స్థాయిలు 19 శాతం పాయింట్లు, 15 శాతం పాయింట్లు మరియు 22 శాతం పాయింట్లు తగ్గాయి మరియు LDL-C స్థాయిలు వరుసగా 16 శాతం పాయింట్లు, 14 శాతం పాయింట్లు మరియు 20 శాతం పాయింట్లు తగ్గాయి మరియు ఈ ఫలితాలు 36వ వారం వరకు కొనసాగాయి. 24వ వారంలో, జోడాసిరాన్
200 mg సమూహంలోని 88% మంది రోగులలో, ఉపవాసం TG సాధారణ పరిధికి పడిపోయింది.

1 మరియు 12 రోజులలోని ఎరుపు బాణాలు జోడాసిరాన్ లేదా ప్లేసిబో పరిపాలనను సూచిస్తాయి.

24వ వారంలో ఉపవాసం TG స్థాయిలు సాధారణ స్థాయికి తగ్గాయి (150
mg/dL లేదా అంతకంటే తక్కువ)
ప్రతి స్తంభం ఒక రోగిని సూచిస్తుంది.

ఈ అధ్యయనం అన్ని మోతాదు సమూహాలలో జోటాసిరాన్ సురక్షితమని కూడా గమనించింది, ప్రతికూల సంఘటనల కారణంగా (ప్లేసిబో సమూహంలో 1 మరియు 100 mg జోటాసిరాన్ సమూహంలో 1) కేవలం 2 మంది రోగులు మాత్రమే అధ్యయనాన్ని నిలిపివేశారు. జోటాసిరాన్ సమూహంలోని అన్ని తీవ్రమైన ప్రతికూల సంఘటనలు అధ్యయనం ముగిసే సమయానికి కోలుకున్నాయి మరియు ప్లేసిబో సమూహంలో ఒక మరణం సంభవించింది. ప్లేసిబోతో పోలిస్తే 200 mg జోటాసిరాన్ సమూహంలో HBA1c పెరుగుదల మాత్రమే ఆందోళన కలిగించే ప్రతికూల సంఘటన (బేస్‌లైన్ నుండి వారం 24 [±SD]కి సగటు మార్పు, ముందుగా ఉన్న డయాబెటిస్ ఉన్న రోగులలో -0.03±0.88%). డయాబెటిస్ లేని రోగులు 0.12±0.19% vs. -0.03±0.19%).
ముఖ్యంగా, అధ్యయనంలో దాదాపు అందరు రోగులు (96%) స్టాటిన్స్‌తో చికిత్స పొందుతున్నారు (వీటిలో 37% అధిక-మోతాదు స్టాటిన్స్), 1% మంది ప్రొప్రొటీన్-కన్వర్టింగ్ ఎంజైమ్ సబ్టిలిసిన్ 9 ఇన్హిబిటర్ (PCSK9i) తో చికిత్స పొందుతున్నారు మరియు 21% మంది ఫైబ్రేట్‌లతో చికిత్స పొందుతున్నారు. అందువల్ల, ప్రస్తుత సాంప్రదాయ చికిత్సా నియమావళి ఆధారంగా జోడాసిరాన్‌ను జోడించడం వలన ఇప్పటికీ గణనీయమైన లిపిడ్-తగ్గించే ప్రభావాలు సాధించబడ్డాయి, ఇది భవిష్యత్తులో మిశ్రమ హైపర్లిపిడెమియా చికిత్సకు కొత్త నియమావళిని అందిస్తుంది.
24వ వారంలో, అధ్యయనంలో 200 mg జోటాసిరాన్ గరిష్ట మోతాదు ప్లేసిబోతో పోలిస్తే అవశేష కొలెస్ట్రాల్ స్థాయిలను 34.4 mg/dL తగ్గించింది. ప్రస్తుత నమూనాల ఆధారంగా, ఈ తగ్గింపు ప్రధాన గుండె సంబంధిత ప్రతికూల సంఘటనలను 20 శాతం తగ్గిస్తుందని భావిస్తున్నారు. రోగులలో హృదయ సంబంధ సంఘటనల ప్రమాదాన్ని తగ్గించడానికి అన్ని లిపోప్రొటీన్ భాగాలకు మోనోథెరపీగా జోడాసిరాన్‌ను ఉపయోగించగల సామర్థ్యం ఉంది. అందువల్ల అథెరోస్క్లెరోటిక్ వ్యాధి ప్రమాదాన్ని తగ్గించడంలో ఈ ఔషధం యొక్క సామర్థ్యాన్ని నిర్ణయించడానికి మరింత పరిశోధన అవసరం.
NEJMలో ఏకకాలంలో ప్రచురించబడిన ఫేజ్ 2b, డబుల్-బ్లైండ్, రాండమైజ్డ్, ప్లేసిబో-నియంత్రిత MUIR అధ్యయనం, మిశ్రమ హైపర్లిపిడెమియా చికిత్సకు మరొక siRNA ఔషధం, ప్లోజాసిరాన్‌ను ఉపయోగించింది [2]. ప్లోజాసిరాన్ కాలేయంలో TG జీవక్రియ యొక్క నియంత్రకం అయిన అపోలిపోప్రొటీన్ C3 (APOC3) అనే జన్యువును ఎన్కోడింగ్ చేసే APOC3 యొక్క వ్యక్తీకరణను తగ్గించడానికి రూపొందించబడింది, తద్వారా TG మరియు అవశేష కొలెస్ట్రాల్ స్థాయిలను తగ్గిస్తుంది. అధ్యయనంలో గమనించిన TG మరియు అవశేష కొలెస్ట్రాల్ స్థాయిలలో తగ్గింపులు ARCHES-2 అధ్యయనంలో కనుగొనబడిన వాటికి సమానంగా ఉన్నాయి. అందువల్ల, మిశ్రమ హైపర్లిపిడెమియా ఉన్న రోగులలో, ట్రైగ్లిజరైడ్-రిచ్ లిపోప్రొటీన్ మరియు అవశేష కొలెస్ట్రాల్ స్థాయిని తగ్గించడంలో రెండు మందులు ఒకేలాంటి ప్రభావాలను కలిగి ఉన్నాయని ఊహించబడింది.
రెండు siRNA అధ్యయనాల ఫలితాలు ఇది మిశ్రమ హైపర్లిపిడెమియా చికిత్సకు కొత్త ఎంపికలను తీసుకువచ్చే మరియు రోగులలో హృదయనాళ ఫలితాలను మెరుగుపరిచే చాలా ఆశాజనకమైన ఔషధాల తరగతి అని చూపిస్తున్నాయి.