వార్తలు

సాపేక్షంగా అరుదుగా ఉన్నప్పటికీ, లైసోసోమల్ నిల్వ మొత్తం సంభవం ప్రతి 5,000 సజీవ జననాలలో 1 ఉంటుంది. అదనంగా, దాదాపు 70 తెలిసిన లైసోసోమల్ నిల్వ రుగ్మతలలో, 70% కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థను ప్రభావితం చేస్తాయి. ఈ సింగిల్-జీన్ రుగ్మతలు లైసోసోమల్ పనిచేయకపోవడానికి కారణమవుతాయి, ఫలితంగా జీవక్రియ అస్థిరత, రాపామైసిన్ యొక్క క్షీరద లక్ష్య ప్రోటీన్ యొక్క క్రమబద్ధీకరణ లేకపోవడం (mTOR, ఇది సాధారణంగా వాపును నిరోధిస్తుంది), బలహీనమైన ఆటోఫాగి మరియు నాడీ కణాల మరణం సంభవిస్తాయి. లైసోసోమల్ నిల్వ వ్యాధి యొక్క అంతర్లీన రోగలక్షణ విధానాలను లక్ష్యంగా చేసుకునే అనేక చికిత్సలు ఆమోదించబడ్డాయి లేదా అభివృద్ధిలో ఉన్నాయి, వీటిలో ఎంజైమ్ భర్తీ చికిత్స, ఉపరితల తగ్గింపు చికిత్స, మాలిక్యులర్ చాపెరోన్ చికిత్స, జన్యు చికిత్స, జన్యు సవరణ మరియు న్యూరోప్రొటెక్టివ్ చికిత్స ఉన్నాయి.

నీమాన్-పిక్ వ్యాధి రకం C అనేది NPC1 (95%) లేదా NPC2 (5%) లలో బియాలెలిక్ ఉత్పరివర్తనాల వల్ల కలిగే లైసోసోమల్ నిల్వ సెల్యులార్ కొలెస్ట్రాల్ రవాణా రుగ్మత. నీమాన్-పిక్ వ్యాధి రకం C యొక్క లక్షణాలలో బాల్యంలో వేగవంతమైన, ప్రాణాంతక నాడీ క్షీణత ఉంటుంది, అయితే చివరి బాల్య, బాల్య మరియు వయోజన ప్రారంభ రూపాలలో స్ప్లెనోమెగలీ, సుప్రాన్యూక్లియర్ గేజ్ పక్షవాతం మరియు సెరెబెల్లార్ అటాక్సియా, డైసార్టిక్యులేషియా మరియు ప్రోగ్రెసివ్ డిమెన్షియా ఉన్నాయి.

జర్నల్ యొక్క ఈ సంచికలో, బ్రెమోవా-ఎర్ట్ల్ మరియు ఇతరులు డబుల్-బ్లైండ్, ప్లేసిబో-నియంత్రిత, క్రాస్ఓవర్ ట్రయల్ ఫలితాలను నివేదిస్తున్నారు. ఈ ట్రయల్ నీమన్-పిక్ వ్యాధి రకం C చికిత్సకు సంభావ్య న్యూరోప్రొటెక్టివ్ ఏజెంట్, అమైనో ఆమ్లం అనలాగ్ N-అసిటైల్-L-లూసిన్ (NALL)ను ఉపయోగించింది. వారు 60 మంది రోగలక్షణ కౌమారదశ మరియు వయోజన రోగులను నియమించారు మరియు ఫలితాలు అటాక్సియా అసెస్‌మెంట్ మరియు రేటింగ్ స్కేల్ యొక్క మొత్తం స్కోరు (ప్రాధమిక ముగింపు స్థానం)లో గణనీయమైన మెరుగుదలను చూపించాయి.

NALL మరియు n-అసిటైల్-D-ల్యూసిన్ యొక్క రేస్‌మిక్ అయిన N-అసిటైల్-DL-ల్యూసిన్ (టాంగనిల్) యొక్క క్లినికల్ ట్రయల్స్ ఎక్కువగా అనుభవం ద్వారా నడపబడుతున్నట్లు అనిపిస్తుంది: చర్య యొక్క విధానం స్పష్టంగా వివరించబడలేదు. 1950ల నుండి తీవ్రమైన వెర్టిగో చికిత్స కోసం N-అసిటైల్-dl-ల్యూసిన్ ఆమోదించబడింది; మధ్యస్థ వెస్టిబ్యులర్ న్యూరాన్‌ల యొక్క ఓవర్‌పోలరైజేషన్ మరియు డిపోలరైజేషన్‌ను తిరిగి సమతుల్యం చేయడం ద్వారా ఈ ఔషధం పనిచేస్తుందని జంతు నమూనాలు సూచిస్తున్నాయి. తదనంతరం, స్ట్రప్ మరియు ఇతరులు స్వల్పకాలిక అధ్యయనం యొక్క ఫలితాలను నివేదించారు, దీనిలో వివిధ కారణాల యొక్క క్షీణించిన సెరెబెల్లార్ అటాక్సియా ఉన్న 13 మంది రోగులలో లక్షణాలలో మెరుగుదలలు గమనించబడ్డాయి, ఈ ఔషధాన్ని మళ్ళీ చూడటంలో ఆసక్తిని రేకెత్తించిన ఫలితాలు.

n-అసిటైల్-DL-ల్యూసిన్ నరాల పనితీరును మెరుగుపరిచే విధానం ఇంకా స్పష్టంగా లేదు, కానీ రెండు ఎలుకల నమూనాలలో, నీమన్-పిక్ వ్యాధి రకం C మరియు మరొక న్యూరోడెజెనరేటివ్ లైసోసోమల్ వ్యాధి అయిన GM2 గ్యాంగ్లియోసైడ్ నిల్వ రుగ్మత వేరియంట్ O (శాండ్‌హాఫ్ వ్యాధి)లలో కనుగొన్న విషయాలు NALL వైపు దృష్టి సారించేలా చేశాయి. ప్రత్యేకంగా, n-అసిటైల్-DL-ల్యూసిన్ లేదా NALL (L-enantiomers) తో చికిత్స చేయబడిన Npc1-/- ఎలుకల మనుగడ మెరుగుపడింది, అయితే n-అసిటైల్-D-leucine (D-enantiomers) తో చికిత్స చేయబడిన ఎలుకల మనుగడ మెరుగుపడలేదు, ఇది NALL ఔషధం యొక్క క్రియాశీల రూపం అని సూచిస్తుంది. GM2 గ్యాంగ్లియోసైడ్ నిల్వ రుగ్మత వేరియంట్ O (Hexb-/-) యొక్క ఇలాంటి అధ్యయనంలో, n-అసిటైల్-DL-ల్యూసిన్ ఎలుకలలో నిరాడంబరమైన కానీ గణనీయమైన జీవితకాల పొడిగింపుకు దారితీసింది.

n-అసిటైల్-DL-ల్యూసిన్ చర్య యొక్క యంత్రాంగాన్ని అన్వేషించడానికి, పరిశోధకులు ఉత్పరివర్తన చెందిన జంతువుల సెరెబెల్లార్ కణజాలాలలో జీవక్రియలను కొలవడం ద్వారా ల్యూసిన్ యొక్క జీవక్రియ మార్గాన్ని పరిశోధించారు. GM2 గ్యాంగ్లియోసైడ్ నిల్వ రుగ్మత యొక్క వేరియంట్ O మోడల్‌లో, n-అసిటైల్-DL-ల్యూసిన్ గ్లూకోజ్ మరియు గ్లూటామేట్ జీవక్రియను సాధారణీకరిస్తుంది, ఆటోఫాగీని పెంచుతుంది మరియు సూపర్ ఆక్సైడ్ డిస్ముటేస్ (యాక్టివ్ ఆక్సిజన్ స్కావ్జర్) స్థాయిలను పెంచుతుంది. నీమాన్-పిక్ వ్యాధి యొక్క C మోడల్‌లో, గ్లూకోజ్ మరియు యాంటీఆక్సిడెంట్ జీవక్రియలో మార్పులు మరియు మైటోకాన్డ్రియల్ ఎనర్జీ జీవక్రియలో మెరుగుదలలు గమనించబడ్డాయి. L-ల్యూసిన్ ఒక శక్తివంతమైన mTOR యాక్టివేటర్ అయినప్పటికీ, n-అసిటైల్-DL-ల్యూసిన్ లేదా దాని ఎనాంటియోమర్‌లతో చికిత్స తర్వాత mTOR యొక్క స్థాయి లేదా ఫాస్ఫోరైలేషన్‌లో ఎటువంటి మార్పు లేదు.

కార్టికల్ ఇంపీంమెంట్ ప్రేరిత మెదడు గాయం యొక్క మౌస్ నమూనాలో NALL యొక్క న్యూరోప్రొటెక్టివ్ ప్రభావం గమనించబడింది. ఈ ప్రభావాలలో న్యూరోఇన్ఫ్లమేటరీ మార్కర్లను తగ్గించడం, కార్టికల్ సెల్ మరణాన్ని తగ్గించడం మరియు ఆటోఫాగి ఫ్లక్స్‌ను మెరుగుపరచడం ఉన్నాయి. NALL చికిత్స తర్వాత, గాయపడిన ఎలుకల మోటార్ మరియు అభిజ్ఞా విధులు పునరుద్ధరించబడ్డాయి మరియు గాయం పరిమాణం తగ్గించబడింది.

కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థ యొక్క శోథ ప్రతిస్పందన చాలా న్యూరోడీజెనరేటివ్ లైసోసోమల్ నిల్వ రుగ్మతలకు ముఖ్య లక్షణం. NALL చికిత్సతో న్యూరోఇన్ఫ్లమేషన్‌ను తగ్గించగలిగితే, అన్నీ కాకపోయినా, అనేక న్యూరోడీజెనరేటివ్ లైసోసోమల్ నిల్వ రుగ్మతల క్లినికల్ లక్షణాలు మెరుగుపడవచ్చు. ఈ అధ్యయనం చూపినట్లుగా, లైసోసోమల్ నిల్వ వ్యాధికి NALL ఇతర చికిత్సలతో సినర్జీలను కలిగి ఉంటుందని కూడా భావిస్తున్నారు.

అనేక లైసోసోమల్ నిల్వ రుగ్మతలు కూడా సెరెబెల్లార్ అటాక్సియాతో సంబంధం కలిగి ఉంటాయి. GM2 గ్యాంగ్లియోసైడ్ నిల్వ రుగ్మతలు (టే-సాచ్స్ వ్యాధి మరియు శాండ్‌హాఫ్ వ్యాధి) ఉన్న పిల్లలు మరియు పెద్దలతో కూడిన అంతర్జాతీయ అధ్యయనం ప్రకారం, NALL చికిత్స తర్వాత అటాక్సియా తగ్గింది మరియు ఫైన్ మోటార్ కోఆర్డినేషన్ మెరుగుపడింది. అయితే, ఒక పెద్ద, మల్టీసెంటర్, డబుల్-బ్లైండ్, యాదృచ్ఛిక, ప్లేసిబో-నియంత్రిత ట్రయల్ n-ఎసిటైల్-DL-లూసిన్ మిశ్రమ (వారసత్వంగా, వారసత్వంగా లేని మరియు వివరించలేని) సెరెబెల్లార్ అటాక్సియా ఉన్న రోగులలో క్లినికల్‌గా ప్రభావవంతంగా లేదని చూపించింది. వారసత్వంగా వచ్చిన సెరెబెల్లార్ అటాక్సియా ఉన్న రోగులతో కూడిన ట్రయల్స్‌లో మాత్రమే సామర్థ్యాన్ని గమనించవచ్చని మరియు చర్య యొక్క సంబంధిత విధానాలను విశ్లేషించవచ్చని ఈ పరిశోధన సూచిస్తుంది. అదనంగా, NALL న్యూరోఇన్‌ఫ్లమేషన్‌ను తగ్గిస్తుంది, ఇది బాధాకరమైన మెదడు గాయానికి దారితీస్తుంది కాబట్టి, బాధాకరమైన మెదడు గాయం చికిత్స కోసం NALL యొక్క ట్రయల్స్‌ను పరిగణించవచ్చు.